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秒速牛牛计划:Taiji关键转录因子的系统级鉴定揭示了小鼠胚胎发育中的转录波

2019-10-10     来源:秒速牛牛玩法         内容标签:秒速牛牛计划,Taiji,关键,转录,因子,的,

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转录调控对于胚胎发育过程中不同细胞类型的规范至关重要。然而,它仍然缺乏一种系统的方法来识别关键转录因子(TFs),协调基因表达的时间和组织特异性。在这里,我们整合了表观基因组和转录组学数据,以揭示小鼠胚胎发生过程中从第2天到出生后第2天的关键调节因子。我们预测了8个发育阶段的12个组织中的三维染色质相互作用,这有助于将TF与其靶基因连接以构建转录调节网络。为了识别驱动器TF,我们开发了一种新算法,称为Taiji,用于评估每个TF的全局影响,并系统地发现对于谱系特异性和阶段依赖性组织规格至关重要的TF。我们还鉴定了以时空顺序起作用的TF组合,以形成调节发育进程的转录波。此外,缺乏阶段特异性TF组合提示了分布式时间策略,以协调胚胎发育过程中组织之间的协调。

引言

转录因子(TFs)是细胞命运的重要调节因子,在发育过程中发挥关键作用(1))。鉴定驱动组织分化的关键TF可以为发育过程提供关键的机制见解。然而,尚未建立每个组织中每个发育阶段的驱动TF的完整目录。应对这一挑战需要剖析转录网络,并对关键TFs的全基因组影响进行表征。

TF在细胞中的全球影响是通过其对靶基因的调节作用传递的,靶基因在靶基因上传播。转录网络。TF的调节活性受其自身表达水平和翻译后修饰以及其他因素(如协同辅因子的存在)的影响(2)。因此,TF的表达水平并不总是与其活性相关(3,4)。鉴于此,已经提出了许多方法来使用统计学或机器学习方法来推断TF的活性。例如,Schacht等人。(4)利用它们对靶基因的累积效应,建立了统计模型来估计TF的调节活性。Arrieta-Ortiz等人。(5)使用线性模型通过预测目标基因的表达水平来推断TF活性(TFA)。尽管这些方法能够预测TF的局部活性,即其直接靶基因的表达水平,但测量给定TF的系统范围影响不是它们的焦点。由于基因很少单独起作用,但通常相互交叉形成复杂的调节逻辑,因此有理由认为TF的全局影响原则上可以更好地预测TF扰动TF时的细胞状态变化而不是局部变化。影响(6,7)。

以前,我们已经证明个性化PageRank可以成功地推断出TF的全球影响(8,9)。它明显优于基序富集分析和TFA方法(9)。此外,几个预测的TF后来通过实验验证,并证明以前未被认可的角色(8,9)。在我们之前的研究基础上,我们通过将空间远程交互信息纳入网络构建进一步改进,这有助于将远端调控元素分配给目标基因。此外,我们开发了一个名为Taiji的软件包,帮助生物学家进行综合分析,并使用不同的基因组信息识别驱动TF,包括染色质状态[来自染色质免疫沉淀,然后进行高通量测序(ChIP-seq)或转座酶测定)-accessible染色质与高通量测序(ATAC-seq)],基因表达谱[来自RNA测序(RNA-seq)或微阵列]和染色质长程相互作用(来自Hi-C或计算预测)。

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