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秒速牛牛玩法:脂质双层-钾通道界面处的药物袋

2019-10-10     来源:秒速牛牛玩法         内容标签:秒速牛牛玩法,脂质,双层,钾,通道,界面,处,的

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许多针对神经和心血管疾病的药物通过与神经元或心肌细胞的电压门控离子通道上的特定位点结合而发挥其治疗作用。迄今为止,所有靶向已知离子通道位点的分子都与主要被水包围的蛋白质袋结合。我们描述了钾通道的脂质-蛋白质药物结合口袋。我们合成并电生理学测试125种衍生物,类似物和相关化合物到脱氢松香酸。结合对接和分子动力学模拟的功能数据在脂质双层与电压传感器结构域的跨膜区段S3和S4之间的界面处绘制了小分子化合物的结合位点。这种基本上新的小分子化合物结合位点为设计针对由兴奋性改变引起的疾病的新型药物铺平了道路。

引言

几种现有的抗癫痫,心律失常和疼痛的药物结合于电压门控离子通道改变其功能,从而降低细胞兴奋性(1,2)。大多数这些药物与离子导电孔结合(图1A中的a)以阻挡离子通量(3,4)。一些化合物与栅极(图1A中的b)结合,使其弯曲(5,6)或电压传感器域的顶部(VSD;图1A中的c),以改变通道的电压灵敏度(7)-9)。这些药物结合位点主要由蛋白质表面限定并被水包围。只是偶尔这些通道结合的药物面向脂质双层。例如,阻断电压门控钠型1.7(NaV1.7)通道的小分子芳基磺酰胺在VSD中心的跨膜片段S2,S3和S4之间结合,但是分子的柔性尾部使得与磷脂接触(7)。另一个例子是金刚烷化合物与电压门控钾型7.1(KV7.1)通道的开窗结合,但这些开窗仅在KCNE1辅助亚基与通道结合时可用(10)。

下载高-resimage在新标签页中打开下载Powerpoint图1Wu32将ShakerKV通道保持在打开状态。

(A)电压门控离子通道的卡通。a至c是本文中描述的主要药物结合位点。带负电荷的多不饱和脂肪酸(PUFA)(红色)吸引门控电荷以打开通道。(B)研究了分子。(C到F和H)如图所示的通道:黑色,控制;红色,100μMWu32(pH=7.4)。保持电压(VH)=-80mV。(C)代表性标准化尾电流在-70mV,步长为+50mV。(D)代表性G(V)偏移=-16mV。(E)代表性G(V)偏移=-29mV。(F)所示的时间常数。从关闭时测量的开口和开放符号测量的闭合符号。(G)ShakerKV通道的动力学方案。C,封闭状态;O,开放状态;Q,大门控变化;q,小门控电荷。(H)ILT-434F(左边曲线):门控电流无移位[VH=-100mV;平均值±SEM(n=3)]。ILT(向右曲线):G(V)偏移=-63.9±3.1mV(n=5)。Norm。,标准化。

然而,其他类型的化合物使用脂质双层作为主要的相互作用表面:(i)Site-2和site-5毒素是疏水化合物,部分使用脂质膜发挥作用它们对NaV通道的影响(11,12)。(ii)蜘蛛毒素以高亲和力和特异性结合VSD,面向脂质双层,以改变离子通道门控(13,14)。(iii)建议疏水性和带负电荷的多不饱和脂肪酸(PUFA;图1A中的负电荷所示)停留在脂质双层中并与VSD相互作用以静电影响带正电的电压传感器(15-18)。然而,已知没有小分子药物样化合物使用主要的面向脂质的部位。

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